Applicazione di boli multipli ASL pesati in diffusione a un modello murino di tripanosomiasi africana umana

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8684 (2023) Citare questo articolo

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La tripanosomiasi africana umana (HAT) è una malattia parassitaria originaria dell'Africa sub-sahariana. Esistono informazioni limitate sui cambiamenti nella barriera ematoencefalica (BBB) ​​durante questa infezione. Questo studio è il primo ad applicare l'ASL ponderata in diffusione (DWASL) per esaminare i cambiamenti nella compromissione della BBB. Non sono stati riscontrati cambiamenti significativi nello scambio di acqua attraverso la BBB durante l'infezione, anche quando è stata osservata una perdita di integrità della barriera utilizzando la MRI con contrasto (Gd-DTPA) durante la fase avanzata della malattia. Inoltre, utilizzando più boli ASL (mbASL), sono stati rilevati cambiamenti nel flusso sanguigno cerebrale (CBF) durante il corso dell'infezione. Nel complesso, questo studio evidenzia la necessità di ulteriori studi sulla BBB durante l'infezione da HAT per comprendere i complessi meccanismi alla base del deterioramento.

La tripanosomiasi umana africana (HAT), nota anche come malattia del sonno, è una malattia parassitaria originaria dell'Africa sub-sahariana. La malattia è causata dall'infezione da parte del protozoo parassita Trypanosoma brucei gambiense (T. b. gambiense) o Trypanosoma brucei rhodesiense (T. b. rhodesiense), che si trasmette attraverso la puntura della mosca tse-tse1. Entrambi i ceppi della malattia possono essere fatali se non diagnosticati e trattati con chemioterapia. La maggior parte dei casi di HAT, circa il 97%, proviene da T. b. gambiense, mentre il restante 3% è causato da T. b. rhodesiense. T.b. gambiense si trova soprattutto nell'Africa occidentale e può durare diversi anni prima della morte, mentre T. b. rhodesiense è un'infezione acuta riscontrata nell'Africa orientale, che dura da settimane a mesi2. Dopo l'infezione la malattia può essere classificata in due stadi: lo stadio precoce o emolinfatico e lo stadio tardivo o encefalitico. Nella fase iniziale, il parassita prolifera nel sangue, nei linfonodi e negli organi principali come milza, reni e fegato. Lo stadio tardivo si verifica quando il parassita ha attraversato la barriera ematoencefalica (BBB) ​​e si è stabilito nel sistema nervoso centrale (SNC).

La barriera ematoencefalica svolge un ruolo cruciale nel sistema nervoso centrale (SNC) mantenendo l'omeostasi del cervello e regolando lo scambio tra sangue e cervello3. Il metodo con cui i parassiti si infiltrano nel sistema nervoso centrale non è attualmente completamente compreso, ma è noto che durante l'infezione sono presenti nel cervello tripanosomi4. Gli studi hanno esaminato la relazione tra i tripanosomi nel cervello e il deterioramento della barriera5,6, ma non è stata trovata alcuna correlazione. Uno studio di Philip et al.6 ha mostrato un crescente deterioramento della BBB in aree localizzate utilizzando un colorante fluorescente nelle fasi avanzate dell'infezione, ma la presenza di tripanosomi non era correlata a queste aree. Un altro studio di Mulenga et al.7 ha mostrato ulteriormente la complicata relazione tra BBB e tripanosomi. In un modello di HAT nel ratto, la colorazione con occludina e ZO-1 non ha suggerito alcun danno all'integrità delle giunzioni strette, ma sono stati rilevati tripanosomi nel cervello.

Si verifica una risposta neuroinfiammatoria quando la malattia entra nella fase avanzata in cui è presente la presenza di cellule infiammatorie tra cui macrofagi, linfociti e plasmacellule. Queste cellule si infiltrano nelle meningi, con ulteriore infiammazione dei vasi parenchimali e, infine, encefalite. Inoltre, c'è l'attivazione degli astrociti e delle cellule microgliali. Gli astrociti, che forniscono supporto alle cellule endoteliali, aiutano a facilitare l'attraversamento dell'acqua nel cervello, grazie ai canali AQP4 sulle estremità dei piedi degli astrociti. È stato scoperto che queste proteine ​​svolgono un ruolo importante nel passaggio dell'acqua nel tessuto cerebrale8,9.

La compromissione della BBB si riscontra in molte importanti malattie neurologiche tra cui ictus, cancro, morbo di Alzheimer e sclerosi multipla. L'attuale gold standard per l'imaging della compromissione della BBB in vivo è la risonanza magnetica con contrasto (CE-MRI). Mediante l'iniezione endovenosa di un agente di contrasto, solitamente a base di gadolinio (Gd-DPTA), è possibile esaminare la compromissione della BBB utilizzando una serie di immagini pesate in T1. L'agente di contrasto non è in grado di attraversare una BBB intatta ma può attraversare una barriera compromessa determinando un segnale iperintenso sulle immagini pesate in T1. La CE-MRI può essere utilizzata per rilevare cambiamenti da moderati a gravi nell'integrità della barriera, ma non ha la sensibilità necessaria per rilevare cambiamenti sottili, come osservato ad esempio negli studi sulla demenza, sull'ictus acuto e sull'invasione del glioma10,11,12. Inoltre, recenti ricerche hanno segnalato problemi di deposito di gadolinio nell'organismo13,14,15 che solleva interrogativi sull'uso clinico continuato di agenti di contrasto esogeni. Precedenti ricerche hanno esaminato i cambiamenti della BBB nei topi infettati da HAT utilizzando CE-MRI16. Rodgers et al. hanno riscontrato una differenza significativa nell'amplificazione del segnale dal giorno 14 dopo l'infezione. Inoltre, questo potenziamento del segnale è aumentato al giorno 21 e al giorno 28 dopo l’infezione5, indicando un ulteriore deterioramento della barriera man mano che la malattia progrediva dallo stadio iniziale a quello tardivo.